Начало Актуално УМБАЛ „АЛЕКСАНДРОВСКА“ ВЪВЕЖДА ФЕНОТИПИЗИРАНЕ НА ЕНЗИМА ДИХИДРИПИРИМИДИН ДЕХИДРОГЕНАЗА (ДПД) ПРИ ТЕРАПИЯ С ПРОДУКТИ СДЪРЖАЩИ 5-ФЛУОРУРАЦИЛ ЧРЕЗ ОПРЕДЕЛЯНЕ НА УРАЦИЛ В ПЛАЗМА

УМБАЛ „АЛЕКСАНДРОВСКА“ ВЪВЕЖДА ФЕНОТИПИЗИРАНЕ НА ЕНЗИМА ДИХИДРИПИРИМИДИН ДЕХИДРОГЕНАЗА (ДПД) ПРИ ТЕРАПИЯ С ПРОДУКТИ СДЪРЖАЩИ 5-ФЛУОРУРАЦИЛ ЧРЕЗ ОПРЕДЕЛЯНЕ НА УРАЦИЛ В ПЛАЗМА

12.01.2021
УМБАЛ „АЛЕКСАНДРОВСКА“ ВЪВЕЖДА ФЕНОТИПИЗИРАНЕ НА ЕНЗИМА ДИХИДРИПИРИМИДИН ДЕХИДРОГЕНАЗА (ДПД) ПРИ ТЕРАПИЯ С ПРОДУКТИ СДЪРЖАЩИ 5-ФЛУОРУРАЦИЛ ЧРЕЗ ОПРЕДЕЛЯНЕ НА УРАЦИЛ В ПЛАЗМА

Отделение "Клинична фармакология" при КЛКФ на УМБАЛ Александровска“ въвежда фенотипизиране на ДПД при терапия с 5-ФУ чрез определяне на урацил в плазма. Прилага се високо специфичен, селективен и чувствителен метод, базиран на дефинитивния принцип течна хроматография с тройноквадруполна тандем масспектрометрична детекция (LC-MS/MS), валидиран за клинична употреба.

5-Флуорурацил (5-ФУ) и продуктите, които го съдържат (капецитабин, тегафур) са сред най-често използваните противоракови лекарства. Химиотерапията с 5-ФУ се понася тежко и понякога токсичността може да бъде животозаплашваща и дори да завърши фатално, защото ефектът му засяга всички бързо разделящи се клетки в организма – здрави и злокачествени. Раковите клетки се делят много интензивно и поемат 3 до 8 пъти повече 5-ФУ в сравнение със здравите бързо делящи се клетки. Следователно, дозирането е като „разходка по ръба на бръснача“ – пациентът трябва да получи толкова 5-ФУ, че да е достатъчен да блокира раковия растеж, но да не засегне значимо здравите клетки. Сега е ясно как може да се избегнат случаите с тежка интоксикация. 5-ФУ е аналог на пиримидиновите бази изграждащи нуклеиновите киселини. Той навлиза в клетките на организма и спира делението им като блокира синтеза на ДНК. По този път преминава 15-20% от 5-ФУ. Останалите 80-85% се елиминират от ензима дихидропиримидин дехидрогеназа (ДПД). ДПД има изключително широко варираща активност, с пълна липса на действие при 0.5% (1:200), и тежък дефицит при 10% от популацията. При пациенти с частичен или тотален ДПД дефицит голям процент или цялото количество въведен 5-ФУ навлиза в клетките, спира делението им и стандартната доза води до тежка, животозаплашваща и фатално завършваща токсичност. Затова, съгласно решение на Европейската лекарствена агенция и Европейската комисия от 30 април 2020г., преди започване на химиотерапия с медикамент съдържащ 5-ФУ се изисква определяне на ДПД дефицита.

Определянето на ДПД дефицит се извършва чрез генотипизиране или фенотипизиране преди първия химиотерапевтичен курс. Съществен недостатък на генотипизирането е невъзможността да се обхванат всички известни полиморфизми (над 170) и настъпващите нови мутации. Поради това се пропускат около 20% от причините за тежък и потенциално фатален дефицит. Фенотипизирането показва крайния резултат – функцията на ензима и улавя всички причини за ДПД дефицита, като характеризира количествено реалната му тежест и позволява индивидуализиране на дозата. Затова ДПД дефицит е по-добре да се определя с фенотипизиране.

Дозата е в зависимост от концентрацията на ендогенния урацил: при стойности ≥150 μg/L се доказва пълен дефицит на ДПД, при стойности <16 μg/L - нормална функция, а интервалът между 16 и 150 μg/L означава частичен дефицит. В зависимост от това, първата доза се прилага в пълен размер при нормална функция, редуцира се с 50% или 75% при частичен дефицит, а установеният пълен дефицит е индикация за неприлагане.